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音乐让红色基因薪火相传,科学家为健康寻求新的基因见解

发布时间:2020-01-13 16:12:30

由主持人方琼、程成、王小骞及中国烹饪大师夏天共同参与录制的全国首档盲游式文旅节目《你要去哪儿》,1月11日晚间9点20在河北卫视播出了第一期。相信每位看过第一期节目的观众,都学会了那首简单轻快的《马兰之歌》,也都情不自禁为邓小岚老师无私奉献的十五年动容,为红色马栏村里的革命故事落泪。

  马兰村位于河北省保定市阜平县,很多人对于这个地处偏远的小村子没什么印象,但是,人民日报大家肯定都不陌生,人民日报的前身之一晋察冀日报社就坐落于此。

  邓拓作为晋察冀日报社的社长,曾带领新闻战士们一手拿笔,一手拿枪,一手游击,一手办报,源源不断地获取消息、出版报纸,这其中少不了马兰父老乡亲们的支持和保护。1943年,日寇对晋察冀边区进行疯狂扫荡,19位马兰村民更因为掩护报社而壮烈牺牲。

  同样是在1943年,反扫荡刚刚结束,邓拓的夫人丁一岚在回马兰的路上生下一个女婴,这是在乡亲们英勇就义之后的新生,她就是邓小岚,在每一次采访中她都会提到“我就是马兰的孩子“。

  抗战胜利以后,邓小岚三岁就跟着报社队伍进了北京。自幼跟家里兄弟姐妹一起学习各种乐器,以优异的成绩毕业于清华大学,在自己的工作岗位上兢兢业业多年后从北京市公安局退休,才第一次有时间回到马兰。回来的那天正好碰到马兰的孩子们去扫墓,她满怀希望能再次听到乡音,于是跟孩子们说:“小朋友们,给奶奶唱首歌吧。”结果孩子们什么歌都不会唱,邓小岚心里五味杂陈。2003年是马兰惨案六十周年,原《晋察冀日报》的部分老同志集资一万多元要为19位马兰乡亲修一座纪念碑。当邓小岚到马兰村的时候,看到那里仅有一座黄土盖成的濒危校舍,所谓的学校里只有一、二年级的学生,全校也只有一位老师,邓小岚决定回到马兰。

  “我愿意回到这个村子,不光是因为我父亲曾经在这里待过,更是因为我觉得这么一个有革命历史感的村落不应该被人遗弃”,她曾在很多采访中一次次提到。
 

  最开始那几年,邓小岚老师每次从北京到马兰村都需要辗转7个小时,快70岁的人,却始终坚持长途跋涉的来到村子里给孩子们上课。再后来,她翻新了校舍,带来了可以组建小乐队的乐器,吸引了很多音乐学院的志愿者们,,自此,便再也没有离开过。

  在胭脂河边,铁冠山下,在无数的清晨和幕落,你经常可以听到美妙的乐曲飘出窗外。2008年10月,在北京市中山公园,这个来自马兰村的小乐队,穿着邓老师为他们亲手做的演出服,开办了一场小型音乐会。这是孩子们撕开村庄的桎梏,走向美好未来的一扇最美丽的大门,邓老师在这里为马兰的花朵们,做了15年的太阳。

  在教室见到邓老师时,衣着朴素的她正在教孩子们唱《马兰之歌》,当年襁褓中的女婴,如今鬓发皆白,蹒跚脚步,皱纹中却洋溢着满足的笑容。 邓老师还邀请节目组参观晋察冀日报展览室,介绍革命先辈们的感人故事。当年危机的情势下,父亲邓拓把她寄养在老乡家里,长大后,母亲赠送了一枚刻有“马兰后人”的图章给她,“她就是要让我记住,我也是马兰的孩子”。

  走在马兰的路上,学生王金龙一直骄傲的向大家介绍“这是邓老师来了之后翻新的学校”“这是邓老师给我们修的马路,你看还有那些路灯”“这是邓老师在村里建的卫生室”“邓老师教大家才开始使用太阳能热水器洗澡”。作为邓老师的第一个学生,王金龙的心里有一方很重要的位置,留给了这个古稀老人。

  马兰人感谢邓小岚,马兰的孩子因为邓老师看到了更广阔的世界,邓老师心心念念的只是想用余生回报这里,替父母更替革命先烈们还愿。节目里邓老师说:“我应该就是这些英烈生命的延续,是马兰村的老百姓养育了我,我想替爸爸妈妈还愿,向阜平的乡亲们感恩”。

  邓老师在节目中刚刚见到方琼的时候,她笑着说“我认识你,还是原来小姑娘的样子”。

  我们也认识您,您也还是原来马兰的那个小姑娘。

  “彩云轻轻飘过铁冠山,我们走在放学的路上,唱起我们心中的歌谣,等待我们美好的明天”——革命精神永不磨灭,音乐让红色基因薪火相传。

 

自从科学家完成了人类基因组的首次完整排序以来,已经过去了近20年。这一历史性的时刻让我们对人类DNA有了前所未有的了解,从眼睛颜色到患病几率,决定一切的遗传密码解开了人类生活中一些最大的谜团。

二十年后,尽管基因排序已经普遍存在,但仍有大量工作要做,以实现这些进步缓解和治疗人类疾病的承诺。

科学家和研究人员“实际上非常擅长解读基因组,但我们非常、非常不善于理解我们在解读什么,”布罗特曼·巴蒂精密医学研究所(Brotman Baty Institute for Precision Medicine)高级技术实验室联席主任、华盛顿大学(University of Washington)基因组科学系研究助理教授丽娅·斯塔塔(Lea Starita)说。

但是由于新的工具和方法,包括一种叫做深度突变扫描的方法,这种情况正在改变。这种强大的基因变异检测技术引起了遗传学和个体化医学领域的广泛兴趣,这也是1月13日和14日在华盛顿大学举行的研讨会和研讨会的主题。

“我认为方法像深突变扫描最终将允许我们做出更好的对策,疫苗和药物,甚至还将有助于我们抗击这些病毒正在改变非常迅速”杰西·布鲁姆说,进化和计算生物学家弗雷德哈钦森癌症研究中心的霍华德•休斯医学研究所和华盛顿大学基因组科学部门。

研究病毒进化的Bloom将在由Brotman Baty研究所和表现型多样性评估中心举办的研讨会上发表主题演讲。

在这一期的GeekWire健康技术播客中,我们从Bloom和Starita那里得到了关于深度突变扫描的预览和更深层次的理解。

请收听以上节目,或订阅你最喜欢的播客应用程序,并继续阅读经过编辑的文字记录。

托德·毕晓普:让我们从精准医疗和个性化医疗的前景开始。你能给我们一个门外汉的理解,个性化的药物如何不同于我们大多数人在生活中遇到的药物?

Lea Starita:精准医疗的目标之一是利用基因组序列,也就是医生面前的人类DNA序列,为病人提供最佳的治疗方案,根据他们的一组基因和其中的突变。

结核病:一般来说,有些人可能会以某些方式对某些治疗产生反应,而有些人则可能不会。今天我们不一定知道为什么会这样,但是个性化医疗是一种定制治疗的追求或者…

对个人而言。完全正确。这是一种个人化的药物,但你也可以把它延伸到传染病上,以确保你治疗的是病人身上的病原体,而不是一般的病原体,如果你愿意的话。你怎么说,杰西?

杰西·布卢姆:我想详细谈谈丽娅所说的传染病和其他疾病。当人们受到相同的潜在疾病的折磨时,并不是每个人都患病,而且人们对治疗的反应往往非常不同。这显然适用于由我们自身基因变化引起的遗传疾病,比如癌症,也适用于传染病。例如,流感病毒。不同的人会在同一年患上流感,有些人的病情会比其他人更严重,这就是个性化变异。显然,我们希望能够理解这种差异的基础是什么,以及为什么有些人在某些年份比其他人更容易生病。

结核病:作为一个社会,作为一个世界,在个性化医疗的演进中,我们今天处于什么位置?

离起跑线还挺近的。例如,在DNA测序方面就发生了革命。我们有一千美元的基因组,对吧?所以我们实际上非常擅长读取基因组,但是我们非常非常不擅长理解我们读的是什么。所以你可以想象你有一个人类基因组,它是30亿个碱基对乘以2,因为你有两个你的基因组副本,一个来自你的母亲,一个来自你的父亲,在那里面将会有数百万的变化,小的拼写错误遍布整个基因组。我们现在非常、非常、非常——我甚至不能使用足够多的“非常”——在预测哪些拼写错误将与疾病相关或预测疾病方面做得很差,即使对于我们了解很多的基因也是如此。即使拼写错误出现在我们非常了解的基因组中的一个点上,比如乳腺癌基因或类似的东西,我们仍然非常不善于理解或预测这些变化可能对健康产生的影响。

布卢姆:在我们的研究中,我们显然也对一个人的基因如何影响他们感染传染病的程度感兴趣,但我们特别关注的是,病毒本身也在发生很大的变化。所以病毒发生了变化,事实上我们的基因都是不同的,它们会相互作用。在这两种情况下,它实际上回到了Lea所说的我认为我们已经在很多领域达到了一个点我们现在可以确定一个人的基因组序列或者我们可以相对容易地确定一个病毒的基因组序列。但是仍然很难理解这些变化意味着什么。这就是我们的目标。

TB:在这种情况下什么是深度突变扫描?

Lea Starita:突变是指DNA序列的改变。DNA和Cs Ts Gs一样。有些被称为变体的突变是无害的。你可以想出一个拼写错误或者拼写上的不同不会改变这个单词,对吧?美式灰色,也就是G-R-A-Y英式灰色,也就是G-R-E-Y。如果你在一个句子里看到它,它是灰色的。它的颜色。

但它可能是一个拼写错误,完全炸毁一个蛋白质的功能,然后在这种情况下,有人可能有可怕的遗传性疾病或可能有一个极高的癌症风险,或流感病毒现在可以抵抗药物之类的,或者对你的免疫反应。或者,突变也可能是有益的,对吧?这就是进化的原因。这就是所有细菌的流感病毒如何进化成耐药性或获得一些生存所需的新酶功能。

布卢姆:例如,在人类基因组突变的情况下,我们知道每个人都有相对于普通人的突变。有些突变会产生重大影响,有些则不会。非常传统的方法——或者说人们最初试图理解这些突变的作用——是对一群人的基因组进行排序,然后进行比较。也许这里的人得了癌症,这里是没有得到癌症的人,现在你看看哪些突变得了癌症的组与组没有,你会试图假设突变中丰富的组患癌症与致癌有关。

这是一个非常强大的方法,但它也有一个缺点,那就是有很多突变,在非常大的人群中进行研究是非常昂贵的。所以像深度突变扫描这样的技术的想法是我们可以简单地做一个实验来测试所有的突变我们不需要做这些复杂的种群水平的比较来得到答案。因为当你比较人群中的两个人时,他们在很多方面都是不同的,这不是一个很好的对照比较。然而你可以在实验室里建立一些东西你有一个基因有这个突变但没有这个突变,你可以直接看到这个突变的效果。事实上,人们做这种实验已经有几十年了。深度突变扫描的创新之处在于你可以一次对很多突变进行实验。

之所以叫deep,是因为我们会犯所有可能的拼写错误。所以氨基酸序列或核苷酸序列的每一个可能的变化,也就是A, C, Ts和Gs,贯穿整个基因或我们看到的序列。

布卢姆:让我们来比较一下我和丽娅,看看为什么我们中的一个得了某种病,而另一个没有。我们可以比较我们的基因组它们之间会有很多不同,我们并不知道是什么不同造成的。我们甚至不知道是否是他们的基因组发生了变化。这可能是我们的环境发生了变化。所以深层突变扫描背后的想法是我们只取一个基因。以Lea为例,她研究了一种与乳腺癌相关的特定基因,我们只需要对基因中所有的个体变化逐一进行测试。然后,如果我们看到一个突变有一些影响,如果我们观察这个突变当我们对一个人的基因组排序时,我们会有一些想法。

深层突变扫描,深层正在做所有可能的改变。我们在实验室的某个地方有一个Excel文件,里面有所有这些信息,它说这个突变可能会对蛋白质的功能或它所编码的蛋白质的活性造成损害。制造所有可能的突变。这就是深渊的由来。

你到底是怎么做到的?是因为计算机处理技术的进步,还是因为方法的改变才使得你可以观察到的不同突变的数量增加?

布卢姆:我想说的是,有很多技术已经得到了改进,但真正关键的一点是,整个实验可以一次完成。传统的,如果你回到几十年的这样的一个实验,把一个管,假设正常或un-mutated基因变异,然后另一个管你关心的突变体,并以某种方式做一个实验这两个管,效果很好。

但是你可以想象,如果你有1万根管子,它可能会变得有点困难。我们的想法是,就像人们已经很擅长测序所有这些基因组一样,你也可以用同样的方法一次测量所有的数据。现在的想法是你会把所有不同的突变体在相同的管,你会设置实验,这是整个事情的关键部分,设置实验,细胞或病毒或任何你看,它可以生长在管如何取决于突变的影响。然后你可以用测序来读出所有这些突变的频率是如何变化的。你会看到一个好的突变,比方说帮助细胞更好地生长,最后在试管里会更有代表性,而一个坏的突变,在试管里就不那么有代表性了。这样你就可以把成千上万甚至成千上万甚至上百万的突变放在一起然后在一个实验中读出它们。

这是由那个给了我们一千美元基因组的革命促成的。我们现在使用的这些DNA测序仪,并不是真的用来测序人类基因组,而是作为非常昂贵的计数机器。所以,我们正在识别突变并对其进行计数。这基本上就是我们使用测序仪的目的。我们没有对人类基因组进行测序,而是把它们作为一种工具来计算这些细胞中所有不同的DNA片段。

TB:深度突变扫描处于发展的哪个阶段?

大约10年前开始的。最早的几篇论文分别在2009年和2010年发表于华盛顿大学的基因组科学系。那些从短序列和非常简化的实验开始,我们多年来一直致力于将突变扫描构建成更好更精确的模型系统,但这增加了这些实验的复杂性。所以我们已经从“嘿,你们做了一个可爱的实验”变成了人们在临床遗传学等领域使用的有影响力的工作。

结核病:当你在一个节日聚会上,有人问你你在做什么,然后他们非常投入地问你,“等等,不仅是个性化的药物,还有这种深度突变扫描的含义是什么?”这对我的生活意味着什么?”

目前它还没有被系统地用于临床,但是我们会接到来自华盛顿大学病理学的电话说,“嘿,我有一个病人有这种变异。我们发现了序列变异,这个病人有这种表型。在你的实验中这个突变是什么样子的?我们会说,“嗯,看起来很有破坏性。”然后他们把所有的信息放在一起,他们实际上可以回去对病人说,“你患癌症的风险很高。”我们将采取医疗行动。这种情况已经发生过很多次了。我们现在正在努力弄清楚如何使用我们正在创建的信息。这些是突变对这些非常重要的蛋白质的影响以及如何系统地使用它们作为它们致病性的证据。现在有相当一部分人告诉他们,“你们有变化,但我们不知道他们在做什么。“我们希望这些测试能提供更多信息。所以你去,你得到测试,他们说,“这是一个坏的。一个很好。这种突变是有益的。这是好的。不过,一个。那个会给你带来麻烦的。“我们希望更多的人进行更有意义的基因测试,因为目前相当一部分测试的结果是‘我不知道’。”

布卢姆:你也可以考虑影响对某种药物耐药性的突变。对于很多很多种类的药物,包括针对病毒的药物,针对癌症的药物等等,病毒和癌症可以通过产生突变来产生抗药性,从而使它们摆脱药物。在许多情况下,甚至有多种药物,你可能有选择给哪一种药,但你可能真的不知道是哪一种。临床医生的知识积累,这药物经常倾向于工作或你试试这个然后你试试另一个,但因为药物作用的效果可能是一般由要么假设癌症的基因突变或基因突变的人或病毒或病菌,如果你知道提前这些突变的影响,可以对哪些药物管理做出更明智的决定。真的不应该有一种药物只在50%的情况下有效;你可能只是没有给它正确的条件50完美的时间。我们希望能够一直在合适的条件下选择合适的药物。

结核病:这就是精准医疗的意义所在。

Starita:是的。

TB:作为工具的深度突变扫描。

让精准医疗了解情况。

Bloom:这些深度突变扫描技术是由Jay Shendure和Stan Fields, Lea和Doug Fowler等人开发的,他们从人类基因组变化影响疾病易感性的角度来研究精准医疗的问题。我实际上是在不同的环境中研究突变,在感染我们并使我们生病的病毒中有突变。这些病毒进化得非常快。如果是流感病毒,你应该每年接种流感疫苗。你必须每年接种的原因是病毒总是在变化,我们必须让疫苗跟上病毒的变化。同样的道理也适用于治疗流感或艾滋病等病毒的药物。有时病毒会有抗药性,有时药物会起作用。这些同样与病毒中发生的非常迅速的基因变化有关。所以,我们试图使用深度突变扫描来了解这些病毒的突变将如何影响它们的能力,比如说,逃避某人的免疫或逃避可能用来治疗那个人的药物。

你在这条路上走了多远?

布卢姆:我们正在取得进展。我们发现的一个关键问题是相同的病毒突变可能对不同的人有不同的影响。因此,我们发现使用这些方法,病毒变异的方式有时会让病毒从一个人的免疫系统中逃脱,比从另一个人的免疫系统中逃脱要好得多。所以我们现在正试图找出不同人之间的异质性。希望这能被用来理解是什么让一些人对特定的病毒株敏感而另一些人则不然。

结核病:那么,除了病毒的变化之外,您的研究还会扩展到人类基因的突变吗?

布卢姆:你可以想象一下,我们最终想要研究所有这些组合,我们对此非常感兴趣,但是我们现在关注的直接研究实际上可能并不是由人类的基因驱动的。以流感病毒为例,就像我说的,我们发现如果有一种病毒有某种特定的突变,它可能,比如说,让它逃脱你的免疫但不让它逃脱我或丽娅的免疫。这似乎并不像我们认为的那样是由基因决定的,而是由我们的暴露史决定的。就流感而言,我们并非生来就对流感病毒有免疫力。我们在一生中不断增强免疫力,因为我们要么感染了流感,要么接种了流感疫苗,然后我们的身体就会产生免疫反应,其中包括阻止病毒的抗体。我们每个人都有自己的个人历史,不是遗传史,而是我们接种疫苗和感染的生活史。这将决定我们的免疫反应如何看待病毒。因此,我们认为这并不是真正的遗传因素,而是历史因素。

结核病:以流感为例,这是否会导致未来的大图景,我去接种流感疫苗,它与下一个人可能接种的疫苗不同?

布卢姆:我们最想做的是利用这些知识来设计一种适合所有人的疫苗。所以每个人都能得到同样的疫苗。但这是非常有趣的,我认为在这一点上,我认为这几乎是在思考实验阶段。当你想到癌症,就像Lea说的,你可以使用这些工具来了解什么时候人们有突变可能使他们有患癌症的风险,但这实际上是一件很难干预的事情,对吧?即使你知道某人有患癌症的危险,也不容易预防。但是很明显,如果人们能够做到这一点,他们就会有兴趣花很多钱去做这件事,因为癌症是一件非常严重的事情,你通常有很长的治疗时间。

类似流感病毒的东西就在另一端。如果我有一种无所不知的能力,告诉你三天以后你会感染流感,你会病得很重,我们可以预防。我们现在的技术基本上可以防止这种情况发生,如果只是告诉你穿上一堆Purell,不要离开你的卧室。但实际上也有一些很好的干预措施,包括预防流感的药物,效果很好。但关键是,现在我们认为世界上的每个人都一直处于危险之中,你不可能一直为世界上的每个人治疗流感。只是人太多了,而且每个人都有风险

市场上没有那么多达菲。

布卢姆:没有那么多,还有它的风险……所以我认为,在某种程度上,我们可以真正确定在任何一年里谁的风险最大,这可能会让我们以更有针对性的方式使用这些干预措施。这是这个想法。

TB:那么深度突变扫描是如何潜在地导致这种结果的呢?

布鲁姆:是的。所以的想法,在这一点上,这是在研究阶段,但这个想法是如果我们可以确定说某些人或某些人口,因为他们的免疫力,比方说,工作使他们很容易出现病毒变异发生在这个特殊的一年,我们可以在某种程度上表明他们更危险,或者像你说的,设计一个疫苗是专门为他们工作。就是这样。我要说明的是,在这一点上,这与任何人想要把它应用到经济实践中的想法都相差甚远,因为即使是它背后的概念也是非常新的。但是我认为,有很多潜在的如果我们认为这些传染病与其说是神的旨意,你正好……有人打喷嚏你当你走在街上,但实际上突变病毒之间的复杂的相互作用和自己的遗传或免疫系统,我们可以开始确定谁可能更某些事情在某些年的风险,这将至少打开门使用很多干预我们已经有了。

第一年是三年前,一些非常热情的研究生开始了。基本上,它就像一个巨大的实验室会议,所有对这个领域感兴趣的人都来了。有人在推特上发了出来,然后突然加州大学旧金山分校的人来了,我们说,“搞什么鬼?“这太棒了,我们都在谈论这项技术以及我们如何使用它。第二年,Brotman Baty学院来了,我们说,“好吧,也许我们可以用这个礼物的一部分来支持这个,我们可以有一个更大的会议。然后在一个大礼堂里有200人,那真是太棒了。今年,这是一个为期两天的研讨会和研讨会,也是由国家人类基因组研究所赞助的。但现在我们有数百人,大约200人,现在从世界各地飞来。我们邀请了几位演讲者,周二的研讨会更实际,“如果你对这个感兴趣,你怎么做这些实验?”

是什么驱动了人们对深度突变扫描的兴趣?

布卢姆:我们开始有这么多关于所有事情的基因信息。几十年前,确定一个流感病毒的序列是一件大事。确定人类基因组的序列是完全不可想象的,对吧?如果你不知道有哪些突变,你就不会真正关心它们的作用。现在我们可以确定成千上万种流感病毒的序列。我的意思是,这一直在发生,我们可以确定成千上万的人类基因组的序列。所以现在,正如Lea所说,从仅仅获得这些序列到理解你在这些序列中观察到的突变对人类健康的实际意义变得非常重要。

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